Meccanismi molecolari alla base dell'acquisizione della resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico: dalla staminalità al metabolismo dei lipidi.

Il carcinoma ovarico (OC) è la neoplasia ginecologica con il maggiore tasso di mortalità, in parte dovuto all’acquisizione della resistenza al chemioterapico, che si manifesta nel 75% dei casi. In diversi tipi di tumori la sopravvivenza delle cellule tumorali trattate con chemioterapici è stata alla riprogrammazione del metabolismo. Date queste premesse l’obiettivo di questo studio è verificare se trattamenti a base di platino possano indurre un’alterazione del profilo metabolico e come questa riprogrammazione metabolica influisca sul fenotipo cellulare. L’analisi del profilo OCR in due linee cellulari di OC (OV90 e OC314) resistenti al farmaco ha mostrato una riprogrammazione metabolica verso una riduzione del profilo OXPHOS e un aumento del metabolismo glicolitico rispetto alle cellule sensibili . Inoltre, è stato verificato che l’acquisizione della resistenza al farmaco è associata ad un’aumentata espressione dei trasportatori ABCC2 e ABCG2 e ad un rallentamento della proliferazione cellulare. La resistenza è, inoltre, associata all’'acquisizione del fenotipo staminale. È stato dimostrato un arricchimento della popolazione CSC nelle linee resistenti rispetto alle loro controparti sensibili. Infatti, la sovraespressione dei fattori di Yamanaka e di ABCG2 supportano l'acquisizione di un fenotipo stem-like nelle linee resistenti. Pertanto il trattamento cronico con cisplatino ha favorito l’arricchimento delle CSC. Quindi, al fine di investigare il legame meccanicistico fra la riprogrammazione metabolica e l’acquisizione della chemioresistenza e di caratteristiche staminali, è stata effettuata un'analisi bioinformatica: gli elevati livelli di espressione dei marcatori CSC correlano con la sovraespressione dei geni coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi del metabolismo lipidico. Questa analisi ha mostrato il coinvolgimento della via PPAR, come via di regolazione, e la β-ossidazione come via metabolica. Le cellule resistenti, con caratteristiche stem-like, costituiscono una sotto-popolazione con un profilo metabolico glicolitico e lipidico. Tali cellule presentano un vantaggio selettivo in un microambiente ricco di lipidi, quale l’omento, e potrebbero pertanto concorrere all’insorgenza della recidiva.