Cambiamenti nell'espressione genica in un sistema di co-coltura di fibroblasti umani e cellule di osteosarcoma: il ruolo del microambiente

L’importanza del microambiente nella progressione metastatica iniziò a delinearsi sin dalla fine del XIX secolo attraverso la teoria del “seed and soil”, proposta dal chirurgo inglese Stephen Paget (1855-1926), secondo la quale determinati tumori sono in grado di formare metastasi in organi specifici, proprio come un seme trova il terreno giusto per poter attecchire. In termini molecolari, Paget intuì come la cellula tumorale potesse esprimere molecole riconosciute solo in determinati tessuti. Negli stessi anni, il patologo americano James Ewing (1866-1943) elaborò una teoria complementaria, la “anatomical-mechanical hypothesis”, suggerendo l’idea che i sistemi linfatico e vascolare svolgessero un ruolo preponderante nella diffusione passiva delle cellule verso un determinato sito anatomicamente accessibile. Nel 1982, Bissell delineò la teoria moderna secondo cui, alla base dello sviluppo del tumore, sia il microambiente sia le mutazioni genetiche svolgono un ruolo fondamentale. Negli ultimi decenni, infatti, accanto alla definizione di cancro come malattia genetica, si è delineata l’importanza fondamentale delle interrelazioni che intercorrono tra l'epitelio tumorale e il microambiente tissutale nel processo di tumorigenesi. Il tumore è da tempo considerato un tessuto complesso, le cui cellule mutate non agiscono da sole durante la progressione del cancro, ma reclutano le normali cellule circostanti come collaboratori attivi per instaurare un fenotipo neoplastico. Se da un lato l’instabilità genomica dei tumori garantisce loro un vantaggio evolutivo continuo, permettendo a cellule sempre più resistenti e aggressive di sopravvivere alle terapie, dall’altro la loro natura malleabile ha evidenziato la necessità di attuare strategie multiple: molti studi pre-clinici e clinici hanno suggerito l’efficacia di terapie combinate che abbiano come target non solo le cellule tumorali, ma anche le componenti del microambiente e, in particolare, quelle dello stroma.