Nuove strategie di reindirizzamento nel disegno di virus Herpes Simplex oncolitici

Petrovic, Biljana (2017) Nuove strategie di reindirizzamento nel disegno di virus Herpes Simplex oncolitici, [Dissertation thesis], Alma Mater Studiorum Università di Bologna. Dottorato di ricerca in Biologia cellulare e molecolare, 29 Ciclo.
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Abstract

La terapia virale oncolitica sfrutta l’abilità dei virus di infettare e uccidere le cellule e si propone come cura per i tumori che non rispondono agli attuali approcci terapeutici. Un herpes simplex 1 (HSV-1) attenuato, denominato T-Vec, è l’unico virus oncolitico approvato per l’impiego in clinica. In questo virus, la sicurezza è stata ottenuta a spese della virulenza. Per superare i limiti dell’attenuazione, una strategia alternativa è quella di alterare lo spettro d’ospite del virus. Il legame della glicoproteina D (gD) di HSV-1 ad uno dei suoi recettori attiva le glicoproteine gH/gL e gB, che eseguono la fusione. Finora gD è stata l’unica glicoproteina che ha permesso di reindirizzare con successo il tropismo di HSV-1. Il lavoro di questa tesi prevede lo sviluppo di HSV-1 oncolitici, reindirizzati a recettori tumore-specifici, per condurli alla fase traslazionale. Il tropismo di HSV-1 è stato modificato ingegnerizzando un ligando eterologo in gH (nel virus R-809) o in gB (in R-909). Il ligando eterologo è un frammento anticorpale variabile a catena singola (scFv) diretto contro HER2, recettore sovra-espresso in diversi tumori. Il reindirizzamento ottenuto tramite gB o gH conferisce ad HSV-1 proprietà molto simili al reindirizzamento conseguito tramite gD, in termini di replicazione virale e attività oncolitica in vitro. Le modificazioni in gB o gH sono state combinate con quelle in gD, ottenendo, per la prima volta, due HSV-1 reindirizzati contemporaneamente verso due recettori distinti. R-805, diretto contemporaneamente verso HER2 ed EGFR, è stato caratterizzato in vitro e si è messo a punto un modello in vivo col quale studiare la sua efficacia oncolitica. R-313 è risultato in grado di utilizzare alternativamente due recettori, per infettare le cellule tumorali e le cellule produttrici non tumorali, in quanto la produzione di un vettore oncolitico in una linea tumorale non è compatibile con la sperimentazione clinica.

Abstract
Tipologia del documento
Tesi di dottorato
Autore
Petrovic, Biljana
Supervisore
Dottorato di ricerca
Ciclo
29
Coordinatore
Settore disciplinare
Settore concorsuale
Parole chiave
herpes simplex virus, glicoproteine, reindirizzamento, HER2, EGFR, virus oncolitici, viroterapia, cancro, penetrazione di HSV-1
URN:NBN
Data di discussione
18 Aprile 2017
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