Ingegnerizzazione genetica e valutazione preclinica di virus herpes simplex oncolitici reindirizzati a recettori tumore-specifici.

La terapia virale oncolitica sfrutta l’abilità dei virus di infettare e uccidere le cellule e si propone come cura per i tumori che non sono accessibili chirurgicamente e/o non rispondono agli attuali protocolli terapeutici. HSV è un promettente agente oncolitico. Il suo ampio genoma è infatti in grado di alloggiare transgeni di grandi dimensioni e alcuni HSV oncolitici (oHSV) attenuati sono già in fase clinica I e II. Obiettivo di questa tesi è stato la generazione di o-HSV-1 reindirizzati verso specifici recettori tumorali (retargeting) e resi incapaci di legarsi ai recettori naturali di HSV, Nectin-1 e HVEM (detargeting). Il reindirizzamento è stato ottenuto tramite l’inserimento all’interno della glicoproteina di HSV gD di un anticorpo a singola catena (scFv) specifico per i recettori tumorali selezionati. I recettori tumorali considerati sono stati: epidermal growth factor receptor 2 (HER2) sovraespresso nel 25-30% dei tumori al seno, all’ovaio e nei gliomi; prostate specific membrane antigen (PSMA) espresso nei carcinomi prostatici e nelle neovascolature dei tumori solidi e la variante III dell’epidemal growth factor receptor (EGFRvIII). Gli studi in vivo sui virus reindirizzati al recettore HER2, R-LM249 e R-LM113, hanno dimostrato il loro alto profilo di sicurezza. Per R-LM249 l’efficacia antitumorale è stata evidenziata dalla inibizione bersaglio-specifica della crescita di tumori umani HER2 positivi in modelli di tumore ovarico e mammario in topi nudi. In un modello di glioma murino HER2 positivo in topi nudi, R-LM113 è stato in grado di aumentare significativamente il tempo di sopravvivenza dei topi trattati rispetto ai controlli. Per ora, gli ultimi virus, generati verso il PSMA e EGFRvIII, sono sati caratterizzati in vitro confermando il reindirizzamento specifico ai bersagli selezionati. Questa strategia si è dimostrata generalmente applicabile ad un ampio spettro di recettori per i quali un anticorpo a singola catena sia disponibile.