Dai fattori di rischio ai meccanismi: un approccio preclinico multidimensionale allo studio del declino cognitivo

Il declino cognitivo è una condizione multifattoriale, determinata dall’interazione tra fattori genetici, ambientali e patologici. Sebbene gli studi epidemiologici abbiano identificato numerosi fattori di rischio, la comprensione dei meccanismi causali richiede modelli sperimentali controllati e approcci integrati. Questo lavoro di dottorato ha adottato una strategia multidisciplinare, combinando analisi comportamentali, morfologiche e omiche in diversi modelli preclinici, con l’obiettivo di chiarire i meccanismi biologici alla base del deterioramento cognitivo. Il primo studio ha portato alla caratterizzazione di un nuovo modello murino knock-in Cdkl5^E364X, portatore di una variante nonsense umanizzata associata al CDKL5 Deficiency Disorder. Il modello ha mostrato deficit precoci di maturazione neurologica e, in età adulta, alterazioni motorie e cognitive. Analisi trascrittomiche hanno evidenziato una ridotta espressione di Cdkl5 in ippocampo e cervelletto, con disfunzioni sinaptiche coerenti con un’ipofunzione del sistema GABAergico, suggerendo potenziali target farmacologici. Il secondo studio ha analizzato l’impatto dell’esposizione prenatale a PFAS a corta catena. L’esposizione materna ha determinato deficit neurocomportamentali persistenti nella prole, osservabili in età adulta, nonostante l’assenza di residui cerebrali. I dati indicano un’interferenza con fasi critiche dello sviluppo cerebrale, in particolare a livello ippocampale, con alterazioni sesso-specifiche, ridotta neurogenesi e neuroinfiammazione persistente. Il terzo studio ha valutato l’eRetto di un evento infiammatorio sistemico precoce (colite indotta da DSS) in topi Tg2576 presintomatici. L’infiammazione ha anticipato il declino cognitivo, associandosi a un’alterazione del microbiota e a un profilo di disfunzione astrocitaria, suggerendo un ruolo chiave dell’asse intestino–cervello nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer. Il quarto studio ha sviluppato e ottimizzato metodiche avanzate di imaging cerebrale 3D mediante tissue clearing, LSFM e analisi voxel-based, applicate allo studio della vascolarizzazione cerebrale in modelli murini di Alzheimer. Questo lavoro dimostra come modelli differenti convergano su fenotipi cognitivi comuni, offrendo un approccio integrato per lo studio dei meccanismi patogenetici e di potenziali strategie terapeutiche.