Next generation sequencing di tumori gastrointestinali stromali (GIST) resistenti al trattamento con gli inibitori dei recettori tirosin-chinasici

I tumori gastrointestinal stromali (GIST) sono caratterizzati dalle mutazioni gain-of-function di KIT o PDGFRA, che portano alla attivazione costitutiva della via di segnalazione. L’attivazione di questi recettori rappresenta il razionale del trattamento con inibitori dei recettori tirosin-chinasici (TKI) nei GIST, e lo stato mutazionale è predittivo della risposta. Circa il 10-15% dei casi presenta però resistenza primaria ai TKI, in quanto non aventi mutazioni nei recettori (GIST-WT) o avendo mutazioni resistenti (PDGFRA-D842V). Inoltre, durante la progressione, l’acquisizione di ulteriori mutazioni può portare a fenomeni di resistenza secondaria. La necessità di aumentare l’aspettativa di vita dei pazienti anche con malattia progressiva, porta al bisogno di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Lo scopo della tesi è di identificare e caratterizzare tutte le alterazioni genomiche dei GIST resistenti ai TKI attraverso il Next generation sequencing (NGS). Abbiamo analizzato il profilo mutazionale dei GIST secondariamente resistenti, valutando il possibile ruolo delle alterazioni acquisite come target di terapie alternative, come Palbociclib, gli inibitori di Hedgehog e BYL719. La delezione di DMD è stata identificata ricorrente nei casi metastatici. Inoltre, è stato considerato il ruolo del genotipo dei geni legati al drug-metabolism. Abbiamo poi caratterizzato i GIST primariamente resistenti: mentre per il trattamento dei GIST PDGFRA D842V esistono nuove formulazioni di TKI (eg.Crenolanib) che potrebbero superare la resistenza, per i GIST-WT non esistono alternative terapeutiche. Recentemente, i GIST-WT sono stati divisi in più sottogruppi, tra cui i quadrupli-WT sono i più scarsamente caratterizzati. Ci siamo focalizzati sull’analisi di questi casi, scoprendo diverse mutazioni oncogeniche rilevanti (MEN1, MAX, TP53, and FGF1R) e identificando un profilo di espressione tipico del lineage neurale-neuroendocrino. Questi dati suggeriscono che i quadrupli WT sono geneticamente simili ai tumori neuroendocrini, con i quali condividono la grossa variabilità di geni driver alterati, e supportano lo sviluppo di approcci terapeutici specifici per questo gruppo di GIST.