Valutazione dell'efficacia terapeutica di agenti che regolano il processo epigenetico di controllo dell'espressione genica nei sarcomi ossei

L'identificazione di nuove strategie terapeutiche contro i sarcomi ossei rappresenta un obiettivo primario per il trattamento dei pazienti refrattari ai comuni agenti chemioterapici. Sia l’osteosarcoma (OS) che il sarcoma di Ewing (EWS), due fra i più comuni tumori ossei primari, derivano dalla trasformazione di cellule staminali mesenchimali (MSC) e/o progenitori osteoblastici in qualsiasi fase del differenziamento. La perdita del differenziamento è una caratteristica biologica specifica di questi tumori ed ha un forte significato prognostico. Ripristinare il differenziamento attraverso la reversione di alterazioni a livello epigenetico può rappresentare quindi un'importante opportunità terapeutica. Qui sono stati analizzati gli effetti su proliferazione, sopravvivenza e differenziamento di due inibitori delle DNMTs (DNMTi) non nucleosidici di nuova sintesi, MC 3353 e MC 3343, in comparazione alla DAC, su linee e xenotrapianti di cellule OS ed EWS. Entrambi gli inibitori hanno determinato una significativa inibizione dell'attività DNA metil-transferasica, ma solo il trattamento con MC 3343 ha influenzato l'espressione delle DNMTs. In vitro, MC 3343 ha dimostrato effetti specifici su proliferazione e differenziamento, mentre MC 3353 ha comportato un generale effetto tossico. MC 3343 rallenta il ciclo cellulare con aumento delle cellule nelle fasi G1 o G2/M e induce il differenziamento. In EWS viene indotta l'espressione di marcatori neurali del differenziamento terminale, mentre in OS, si assiste ad un aumento della matrice mineralizzata e dell’espressione di geni dell’osteoblastogenesi matura. Il trattamento in vivo di uno xenotrapianto derivato da paziente OS (PDX) ha confermato l'effetto antiproliferativo di MC 3343 insieme ad una chiara induzione del differenziamento osteoblastico. In conclusione, MC 3343 ha dimostrato specificità ed efficacia nel bloccare la proliferazione e indurre il differenziamento sia nel contesto EWS che OS. Inoltre, la combinazione con doxorubicina e cisplatino è risultata sinergica. Questo composto può quindi rappresentare un potenziale strumento per la terapia differenziativa dei sarcomi ossei.