Evoluzione clonale nella recidiva della leucemia acuta mieloide nell'eta pediatrica mediante sequenziamento dell'esoma tramite Next Generation Sequencing

Nonostante la prognosi dei bambini con leucemia acuta mieloide (LAM) sia migliorata in modo significativo nel corso degli ultimi 30 anni, circa il 30% dei bambini recidiva, facendo di quest’ultima la principale causa di fallimento terapeutico e di morte. Per indagare i meccanismi molecolari alla base recidiva, è stato eseguito il sequenziamento massivo dell’esoma dei campioni di esordio, remissione e recidiva di 4 LAM pediatriche a citogenetica normale mediate tecnologia Illumina, seguito da sequenziamento mirato high coverage (7000X) delle mutazioni somatiche con possibile ruolo patogenetico nello sviluppo della recidiva. La mutazione biCEBPα è stabile e altamente penetrante durante il decorso della malattia (>80% nel clone di esordio e recidiva). Al contrario, le mutazioni di WT1 risultano estremamente instabili. Si configurano specifici pattern molecolari sottostanti alla recidiva, tra i quali l’aberrante attivazione dei segnali proliferativi cellulari (conferito dalle mutazioni di PTPN11 e FLT3-TKD) e l’aumentata resistenza all’apoptosi (iperattivazione di TYK2). Si osserva inoltre un’instabilità genomica conferita dall’inattivazione di SETD2, una metiltransferasi implicata nel mismatch repair, alla base di una maggior plasticità della malattia che contribuisce alla sua evoluzione. Il conseguente accumulo di nuove mutazioni promuove l'adattabilità della leucemia, contribuendo alla selezione clonale. E’ stata inoltre identificata una nuova mutazione di ASXL3, presente in un clone minoritario alla diagnosi (<1%) con espansione alla recidiva (60%). In conclusione, la LAM pediatrica è caratterizzata da notevole complessità genomica ed evoluzione clonale. Nello sviluppo della recidiva contribuiscono diversi pathway molecolari che causano aumentata proliferazione, resistenza all’apoptosi e ipermutabilità somatica e si configurano come possibili bersagli di terapie mirate.