Modellistica matematica dell'accoppiamento eccitazione-contrazione nei cardiomiociti in condizioni fisiologiche e patologiche

Il cardiomiocita è un sistema biologico complesso in cui molti meccanismi interagiscono non linearmente nel processo che accoppia l'eccitazione elettrica alla contrazione meccanica. Lo sviluppo di modelli matematici è quindi fondamentale nel settore dell'elettrofisiologia cardiaca, dove l'uso di strumenti computazionali è diventato complementare alla classica sperimentazione. La mia attività di ricerca si è concentrata sullo sviluppo di tali modelli allo scopo di investigare la regolazione dell'accoppiamento eccitazione-contrazione nella cellula ventricolare. In particolare, questa tesi presenta le seguenti attività: 1) Studio delle inaspettate deleterie conseguenze della somministrazione di un bloccante del canale sodio ad un paziente affetto da sindrome del QT lungo di tipo 3. I risultati sperimentali sono stati usati per riprodurre con un modello di corrente sodio gli effetti di mutazione e trattamento farmacologico, al fine di studiare come questi influenzino il potenziale d'azione umano. La nostra ricerca ha suggerito che l'analisi del fenotipo clinico non è sufficiente per somministrare un farmaco a pazienti che presentano mutazioni con indefinite proprietà elettrofisiologiche. 2) Sviluppo di un modello di inattivazione del canale calcio di tipo L nel cardiomiocita di coniglio allo scopo di riprodurre fedelmente i contributi di inattivazione voltaggio e calcio-dipendente. Il modello, applicato all'analisi delle cinetiche di tale corrente durante normale ed anormale ripolarizzazione, ha predetto lo sviluppo di attività aritmica in caso di inibizione del meccanismo calcio-dipendente, il cui effetto è predominante in condizioni fisiologiche. 3) Analisi delle conseguenze aritmogene dell'interazione tra le vie di segnalazione di stimolazione beta-adrenergica e proteina chinasi calcio-calmodulina dipendente. Le descrizioni dei due sistemi regolatori, entrambi aumentati in condizioni di insufficienza cardiaca, sono state integrate in un nuovo modello di potenziale d'azione murino, al fine di studiare come questi concorrono nell'insorgenza di aritmie. Questi studi mostrano come la modellistica matematica permetta di investigare i meccanismi che regolano l'accoppiamento eccitazione-contrazione e l'aritmogenesi.