Modulazione della regolazione ipossica come target terapeutico del Mieloma Multiplo

Nonostante l’introduzione nella terapia del mieloma multiplo (MM) di nuovi farmaci, quali inibitori del proteasoma ed agenti immunomodulanti come talidomide e lenalidomide, il MM è a tutt’oggi una malattia incurabile, e nuove strategie terapeutiche sono necessarie per migliorare la risposta alla terapia e superare le resistenze indotte del trattamento. In questo ambito, l’evidenza di una dis-regolazione di geni coinvolti nella risposta ipossica ha aperto la possibilità di testare l’attività antineoplastica di specifici inibitori di fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione dell’ipossia identificando una nuova classe terapeutica che attualmente è in fase di sperimentazione clinica in pazienti con neoplasie solide. Recenti studi hanno suggerito che Hypoxia inducible factor 1 α (HIF1-α) sia coinvolto nella patogenesi del MM. Obiettivo del nostro studio è stata la valutazione del ruolo biologico e terapeutico di inibitori di HIF1-α nel mieloma multiplo (MM). Lo studio è stato effettuato su linee cellulari e su campioni biologici di pazienti affetti da MM tramite l’utilizzo di metodiche standard di analisi di laboratorio quali saggi di tossicità e proliferazione cellulare, analisi citofluorimetrica, studi di proteomica e biologia molecolare, saggi d funzionalità mitocondriale e microscopia elettronica. L’inibizione dell’espressione di HIF1-α, che nelle linee di MM (MM1S, U266, OPM2, RPMI8226) è costituzionalmente espresso ed ulteriormente inducibile determina una riduzione della sopravvivenza, superando inoltre il vantaggio proliferativo indotto dal microambiente midollare, con induzione della morte cellulare per necrosi ed attivazione dell’ ER stress come principale meccanismo di risposta. Associata all’inibizione di HIF1-α è stata osservata macroscopicamente una alterazione sia della morfologia cellulare che di alcuni organuli citoplasmatici, fra cui il reticolo endoplasmatico e i mitocondri che sono stati ulteriore oggetto di studio. In conclusione, l’inibizione di HIF1-a in vitro determina una alterazione della omeostasi cellulare nelle linee di mieloma multiplo e suggerisce quindi un suo ruolo come target per la terapia del mieloma.