Progettazione, sintesi e attività biologica di derivati a struttura naftalendiimidica come agenti antitumorali

I derivati a struttura naftalendiimidica (NDI) presentano attività antitumorale come intercalatori e ligandi G-quadruplex, causando danni al DNA, senescenza e down-regulation dell’espressione di oncogeni. Questa tesi descrive la progettazione e sintesi di NDI di- e tetra-sostituiti con attività antitumorale, in grado di interagire con il DNA e con altri target implicati nello sviluppo del cancro. I composti NDI di-sostituiti sono stati progettati con lo scopo di ottenere potenziali multitarget directed ligands (MTDLs), e creare molecole capaci di interagire contemporaneamente con alcuni dei diversi target coinvolti in questa patologia. Il composto più attivo della serie mostra attività antiproliferativa nel range del micromolare, (soprattutto nei confronti del cancro al colon e alla prostata), è in grado di legarsi al DNA duplex e quadruplex, di inibire Taq polimerasi e telomerasi, di scatenare attivazione delle caspasi tramite un possibile meccanismo ossidativo, di causare down-regulation della proteina ERK2 e di inibire la fosforilazione delle proteine ERK, senza agire direttamente sui microtubuli e la tubulina. I composti NDI tetra-sostituiti sono stati progettati come ligandi selettivi G-quadruplex, con attività antitumorale. Per migliorare l’uptake cellulare del lead compound di partenza, il gruppo N-metilpiperazinico è stato sostituito con diversi sostituenti. Il composto più interessante è 1d, in grado di interagire sia con il G-quadruplex telomerico, che della sequenza promotrice di HSP90. Il composto è stato co-cristallizato con una sequenza G-quadruplex telomerica umana, per verificare sia la sua abilità di legare il G-quadruplex, che per investigare il suo binding mode. I derivati con sostituente morfolinico mostrano attività antitumorale nell’ordine del sub-micromolare principalmente su cancro al pancreas e al polmone, con un profilo biologico migliorato rispetto a quello del lead compound. Entrambi questi studi rappresentano un promettente punto di partenza per lo sviluppo di nuove molecole utili per il trattamento del cancro, sottolineando la versatilità del nucleo NDI.